Alzheimer-Risiko: Seltene FN1-Variante senkt Wahrscheinlichkeit um 71 Prozent

Aktuelle wissenschaftliche Untersuchungen analysieren Vorerkrankungen bei frühen Formen der Alzheimer-Demenz, molekulare Mechanismen des Proteinabbaus und neue diagnostische Möglichkeiten, um Prognosen präziser zu stellen. Die Forschung zielt darauf ab, pathologische Veränderungen im Gehirn Jahre vor dem Ausbruch erster kognitiver Symptome zu identifizieren und medikamentöse Angriffspunkte zu erschließen.

Gesundheitliche Warnzeichen Jahre vor der Diagnose

Eine Studie der Universitäten Oulu und Ostfinnland untersuchte die Krankheitsgeschichte von 407 Betroffenen, die vor dem 65. Lebensjahr an Alzheimer erkrankten, im Vergleich zu mehr als 4.000 alters- und geschlechtsangepassten Kontrollpersonen.

In der in der Fachzeitschrift Alzheimer’s & Dementia publizierten Auswertung zeigten sich in den fünf Jahren vor der Diagnose gehäuft Beschwerden wie Depressionen, Schwindel, Kopfschmerzen, Schädel-Hirn-Traumata, Epilepsie sowie zerebrovaskuläre und Schilddrüsenerkrankungen.

Auch Probleme im Zusammenhang mit starkem Alkoholkonsum traten vermehrt auf, während Tinnitus und Hörverlust bereits sechs bis zehn Jahre im Voraus häufiger dokumentiert wurden. Elf bis 15 Jahre vor dem Befund bestanden keine Morbiditätsunterschiede, und auch Hypertonie oder Hyperlipidämie traten nicht häufiger auf.

Einen weiteren Zusammenhang zwischen depressiven Symptomen und kognitivem Verfall untersuchten Forschende in China: In einer Querschnittsanalyse der ASAP-Kohorte mit 11.059 älteren Erwachsenen waren höhere Werte auf der Depressionsskala PHQ-2 mit schlechterer Kognition (? ?0,83; 95%-Konfidenzintervall ?1,16 bis ?0,49; p<0,001) und einem erhöhten Risiko kognitiver Beeinträchtigung verbunden (Odds Ratio 1,63; 95%-Konfidenzintervall 1,33–1,99; p<0,001).

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Ein ansteigender lnGFAP-Wert verstärkte diesen Zusammenhang. Eine parallele Analyse des ADNI-Datensatzes mit 615 Personen zeigte bei vorhandenen depressiven Symptomen erhöhte p-Tau217-Spiegel und niedrigere A?42/A?40-Quotienten, wobei p-Tau217 zwischen 41,6 und 42,2 Prozent des Zusammenhangs mit kognitiven Defiziten vermittelte.

Proteinregulation, Genetik und zelluläre Signalwege

Neue Ansätze zur Diagnostik und Therapie richten den Blick auf spezifische Proteine. Eine mit Unterstützung von ProteKt Therapeutics Ltd. und der ANR durchgeführte Untersuchung an 92 Patienten und Kontrollen ergab, dass phosphoryliertes PKR (pPKR) und das pPKR/PKR-Verhältnis im Liquor bei Alzheimer-Patienten erhöht sind. Der pPKR-Wert korrelierte mit phosphoryliertem Tau sowie longitudinalem kognitivem Abbau und war bei Trägern des APOE4-Gens höher ausgeprägt.

Genetische Schutzmechanismen beleuchtet eine in Nature Aging erschienene Arbeit zur Fibronektin-Variante FN1. Eine frühere Analyse von 7.185 APOE4-homozygoten Personen wies für diese seltene Variante eine um rund 71 Prozent geringere Wahrscheinlichkeit für Alzheimer nach (Odds Ratio 0,29), wobei die Demenz im Mittel 3,4 Jahre später begann.

Laborbefunde an 23 Hirngewebeproben und 1,64 Millionen Zellkernen belegten, dass gefäßnahes Fibronektin bei gealterten APOE4-Mäusen um 98,9 Prozent höher lag als bei Kontrolltieren und zu Gefäßleckagen führte, die in Zebrafischmodellen kausal nachgewiesen wurden.

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Ergänzend untersuchte eine Multiomics-Studie in Nature Neuroscience anhand von Genomdaten von 275.540 Fällen und 1,55 Millionen Kontrollen 1.229 medikamentös adressierbare Proteine.

Als Spitzenziel erwies sich das Enzym EPHX2. In Daten von 111.680 Menschen mit leichter kognitiver Beeinträchtigung waren zudem bekannte Wirkstoffe wie das Antidepressivum Trazodon (14 Prozent geringeres Risiko) und der Blutdrucksenker Amlodipin (12 Prozent geringeres Risiko) mit einer verringerten Alzheimer-Inzidenz assoziiert.

Klinische Perspektiven der Therapie

In Europa sind rund 6,9 Millionen Menschen von Alzheimer betroffen; ab dem 65. Lebensjahr verdoppelt sich das Risiko alle fünf Jahre. Am Universitätsklinikum Cluj-Napoca erhielt der erste Patient in Rumänien eine krankheitsmodifizierende Therapie gegen frühe symptomatische Alzheimer-Erkrankungen.

Die Behandlung, die für Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung oder leichter Demenz und nachgewiesenen Amyloid-Plaques bestimmt ist, zielt nicht auf Heilung ab, kann jedoch laut klinischen Daten die Progression in sehr frühen Stadien um etwa 35 Prozent verlangsamen.

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