Arthrose bei Mäusen: Lipid-Nanopartikel bremsen den Knorpelabbau

Arthrose gilt weltweit weiterhin als führende Ursache für Schmerzen und Behinderungen. Ein zentraler Treiber des fortschreitenden Gelenkverschleißes sind entzündliche Prozesse in der Gelenkinnenhaut, der Synovialis.

Eine in der Fachzeitschrift Science Translational Medicine erschienene Untersuchung eines Forschungsteams um Rui Peng (DOI 10.1126/scitranslmed.adz4081) liefert detaillierte Einblicke in die zellulären Mechanismen dieser Erkrankung.

Die Wissenschaftler identifizierten eine spezifische Untergruppe von Fresszellen, sogenannte CD74-exprimierende Makrophagen, die den Krankheitsverlauf durch anhaltende Entzündungen maßgeblich vorantreiben. Eine gezielte therapeutische Behandlung dieser Immunzellen linderte die Erkrankung bei Mäusen.

Mechanismen an der Grenze von Synovialis und Knorpel

Mithilfe von Einzelzell-RNA-Sequenzierungen an Gewebeproben von Mäusen sowie von Patienten untersuchten Rui Peng und das Forschungsteam die zelluläre Zusammensetzung des Gelenkgewebes. Die Analysen zeigten, dass die CD74-exprimierenden Makrophagen expandierten und sich gezielt an der Grenze zwischen der Synovialis und dem Knorpel anlagerten.

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Auf molekularer Ebene wies die Studie nach, dass diese CD74-positiven Makrophagen metabolisch von der Glykolyse abhängig sind. Das Protein CD74 interagiert dabei mit ENO2. Diese Wechselwirkung fördert die nukleäre Translokation von HIF-1?/?-catenin, wodurch sowohl glykolytische als auch entzündungsfördernde Genprogramme aktiviert werden. Diese Kaskade unterhält die chronische Synovitis und treibt die Schädigung des Gelenks voran.

Gezielte Intervention mittels Lipid-Nanopartikeln

Aufbauend auf der Aufschlüsselung dieses Signalwegs untersuchten die Forscher therapeutische Ansätze zur Deaktivierung der Entzündungstreiber. Sowohl eine genetische Deletion von CD74 in Myeloidzellen als auch eine pharmakologische Blockade milderte in Maus-Arthrose-Modellen die Synovitis und bremste den Knorpelabbau ab.

Für eine zielgerichtete Verabreichung setzten die Wissenschaftler auf synovium-gerichtete kationische Lipid-Nanopartikel mit MIF-mimetischen Peptiden (PcLNPs), die mit CD74-siRNA beladen wurden.

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Rui Peng und das Team zeigten, dass diese Lipid-Nanopartikel die CD74-Makrophagen direkt ansteuerten und deren Entzündungsaktivität in vitro beruhigten. Bei einer intraartikulären Gabe verringerten die PcLNPs sowohl den Entzündungs- als auch den Glykolyse-Phänotyp der Zellen und verlangsamten die Progression der Arthrose in vivo bei Mäusen.

Perspektiven für meta-inflammatorische Erkrankungen

Die Autoren der Studie sehen in dem Verfahren Perspektiven, die über das Krankheitsbild der Arthrose hinausreichen könnten. Da umprogrammierte Makrophagen auch bei weiteren chronischen Prozessen eine wesentliche Rolle spielen, bezeichnen die Wissenschaftler die Technologie-Plattform als potenziell nützlich für die Behandlung anderer chronischer meta-inflammatorischer Erkrankungen, die auf einer pathologischen Reprogrammierung von Makrophagen beruhen.