Darmentzündung: Wdr82 und COMPASS bremsen Immunreaktionen auf Darmbakterien

Ein Forschungsteam des St. Jude Children's Research Hospital hat die molekularen Mechanismen untersucht, über die das Immunsystem Entzündungsreaktionen auf Darmbakterien reguliert.

In einer in der Fachzeitschrift Science Advances publizierten Forschungsarbeit, über die unter anderem in einem Bericht vom 28. Oktober 2026 berichtet wurde, konnte die Arbeitsgruppe nachweisen, dass der sogenannte COMPASS-Genregulationsweg über das Protein Wdr82 regulatorische T-Zellen befähigt, Reaktionen auf das Mikrobiom im Darm zu unterdrücken.

Eine T-Zell-spezifische Deletion von Wdr82 führte in Mausmodellen zu schweren, mikrobiomabhängigen Darmentzündungen sowie Autoimmunität, die auch Herz und Lunge betraf und letztlich tödlich verlief.

Epigenetische Steuerung der regulatorischen T-Zellen

Die Analysen machten deutlich, dass der Verlust von Wdr82 regulatorische T-Zellen deutlich stärker beeinträchtigte als entzündliche Effektor-T-Zellen. Der Signalweg über Wdr82 und den COMPASS-Komplex fördert die Induktion des Transkriptionsfaktors Foxp3, erhält die Histonmodifikation H3K4me3 sowie die Chromatinzugänglichkeit an Genen regulatorischer T-Zellen aufrecht und zügelt zugleich Effektorprogramme.

Zudem zeigte sich, dass Foxp3 abhängig vom T-Zell-Rezeptor und von Kostimulationssignalen mit Komponenten des COMPASS-Komplexes kooperiert. Fiel Wdr82 gezielt in den T-Zellen aus, setzte eine progressive Darmentzündung ein, die von einer Expansion entzündlicher Programme konventioneller T-Zellen begleitet war.

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Nachweis im CRISPR-Screen und experimentelle Rettungsansätze

Um Wdr82 als zentralen Faktor zu identifizieren, nutzte das Team um den korrespondierenden Autor Yongqiang Feng einen umfassenden CRISPR-Screen. Dieser Screen deckte 19.674 Gene mit rund 4 sgRNA pro Gen sowie 1000 Kontroll-sgRNA ab, bei einer Effizienz von etwa 10 bis 15 Prozent. Über dieses Verfahren erwies sich Wdr82 als entscheidende funktionelle Komponente für die Aktivität der regulatorischen T-Zellen.

Im Tiermodell ließ sich der fatale Entzündungsprozess zudem experimentell verhindern: Sowohl die Verabreichung funktionaler regulatorischer T-Zellen mit intaktem Wdr82 als auch die Depletion der Darmbakterien mittels Antibiotika verhinderte die Entzündungen und den Tod der Wdr82-defizienten Tiere. Dies unterstreicht die direkte Abhängigkeit der beobachteten Gewebeschäden von der bakteriellen Besiedlung des Darms.

Forschungsstand und weitere Untersuchungen

Die Studie des St. Jude Children's Research Hospital befindet sich, wie am 28. Oktober 2026 festgehalten wurde, in einem experimentellen Stadium und führt noch zu keiner unmittelbaren klinischen Anwendung.

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Als nächster Untersuchungsschritt ist die gezielte Suche nach genetischen Varianten beim Menschen vorgesehen, die bei bisher ungeklärten chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen vorliegen könnten. Damit soll ermittelt werden, inwieweit Defekte in diesen regulatorischen Signalwegen auch bei menschlichen Patienten zu Fehlsteuerungen der intestinalen Immunantwort führen.