Diabetes: JNK-Blockade könnte insulinproduzierende Beta-Zellen schützen

Ein molekularer Signalweg zur Bewältigung von Zellstress steht im Fokus neuer wissenschaftlicher Untersuchungen zur Behandlung von Diabetes. Forschende von Weill Cornell Medicine haben einen Mechanismus der sogenannten Unfolded-Protein-Response identifiziert, dessen gezielte Blockade das Absterben insulinproduzierender Beta-Zellen in der Bauchspeicheldrüse aufhalten könnte. Die Ergebnisse der Untersuchung wurden im Journal of Clinical Investigation publiziert.

Molekulare Stressreaktion führt zum Zellverlust

Im Zentrum der Forschungsarbeit steht die Frage, wie übermäßiger zellulärer Stress zum Verlust der Beta-Zellen beiträgt. Bei Untersuchungen an Mäusen, denen das Protein GRP78 in den insulinproduzierenden Zellen fehlte, beobachteten die Wissenschaftler eine Überaktivierung der Stressantwort.

Dieser Prozess führte ab einem Alter von 2 Wochen zu einem messbaren Verlust an Beta-Zellen. Nach 4 Wochen entwickelten die betroffenen Tiere schließlich Diabetes.

Während dieses Vorgangs wiesen die Forschenden eine Aktivierung der Proteine IRE1?, JNK und p53 nach. Dieser Signalweg steuert unter extremem Stress das Absterben der spezialisierten Zellen, wodurch die körpereigene Insulinproduktion sukzessive zusammenbricht.

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Hemmstoffe zeigen Wirkung in Tiermodellen und menschlichem Gewebe

Um den Zelluntergang zu stoppen, testete das Forschungsteam den Einsatz spezifischer Inhibitoren. Die Gabe eines JNK-Inhibitors führte bei den GRP78-defizienten Tieren zu einer deutlichen Reduktion des Beta-Zell-Todes. Ein vergleichbarer Schutzeffekt ließ sich zudem in einem zweiten Diabetes-Modell nachweisen, das auf Tieren mit mutiertem Insulin basierte.

Darüber hinaus überprüften die Forschenden den Ansatz an menschlichem Gewebe. In Pankreasinsel-Zellen von Spendern mit reduziertem GRP78-Spiegel verhinderte die pharmakologische Hemmung von JNK oder p53 das Absterben der Beta-Zellen.

Wie Dr. Laura Alonso von Weill Cornell Medicine darlegte, könnte ein sicher verabreichbarer Hemmstoff für JNK oder p53 die Insulinproduktion langfristig erhalten und das Fortschreiten einer Diabetes-Erkrankung verlangsamen.

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Herausforderungen vor einem klinischen Einsatz

Trotz der positiven Laborbefunde steht einer unmittelbaren therapeutischen Anwendung noch eine Hürde im Weg. Für den Einsatz am Menschen fehlt bisher ein geeigneter JNK-Inhibitor. Der im Rahmen der Studie getestete Wirkstoff greift an mehreren Varianten des JNK-Proteins an und birgt das Risiko von Nierenschäden.

Für künftige Forschungsphasen sind weitere Versuchsreihen geplant. Das Team beabsichtigt, den Ansatz in zusätzlichen Krankheitsmodellen zu untersuchen, darunter auch Formen von fettleibigkeitsbedingtem Typ-2-Diabetes. Zudem soll erprobt werden, welche Effekte eine kombinierte Verabreichung von JNK- und p53-Inhibitoren auf den Erhalt der insulinproduzierenden Zellen hat.