GFRAL-Hemmung bei Kachexie: Mausstudie zeigt 90 statt 20 Prozent Überleben

Die Kachexie stellt die moderne Medizin weiterhin vor erhebliche Herausforderungen. Der unaufhaltsame Verlust von Fettgewebe und Muskelmasse wird durch einen fehlgesteuerten Stoffwechsel ausgelöst und ist bislang nicht heilbar.

Während das Syndrom meist als Folge von Krebs sowie schweren Herz-, Lungen-, Nieren- oder Lebererkrankungen und chronischen Infektionen auftritt, suchen internationale Forscherteams verstärkt nach den auslösenden Mechanismen und verlässlichen Frühwarnzeichen.

Unzureichende Therapien und neue Forschungsinitiativen

Bislang steht kein zugelassenes Medikament gegen den körperlichen Verfall zur Verfügung. Wie der Immunologe Andreas Bergthaler von der Medizinischen Universität Wien darlegte, sind viele grundlegende Mechanismen der Kachexie weiterhin unbekannt. Fünfzig Jahre der Therapieentwicklung hätten bislang nur wenige greifbare Resultate geliefert.

So konnte etwa eine TNF-Blockade die Kachexie in Tiermodellen zwar stoppen, scheiterte jedoch bei der Übertragung auf den Menschen. Zwar zeigte der Botenstoff GDF15 in einer klinischen Studie eine Verringerung des Gewichtsverlusts bei Krebspatienten, hierfür sind jedoch weitere Untersuchungen zu Lebensqualität und Überleben erforderlich.

Um Ursachen zu klären und Diagnosen früher zu ermöglichen, formierte sich das Vienna Cachexia Network (Vi-CaN). Die Initiative veranstaltet ein wissenschaftliches Symposium mit internationalen Fachleuten, darunter Vickie Baracos von der University of Alberta.

Zelluläre Mikroumgebungen und neurologische Signalwege

Mehrere Forschungsgruppen identifizierten spezifische Pfade, die den Abbauprozess steuern:

Fünfzig Jahre Therapieentwicklung bei Kachexie haben bislang nur wenige greifbare Resultate geliefert — doch mehrere Forschungsgruppen identifizieren jetzt konkrete Zielstrukturen, die den Abbauprozess steuern. Unser kostenloser Leitfaden ordnet die neuen Signalwege ein und zeigt, welche Ansätze bereits in klinischer Erprobung sind. Kostenlosen Kachexie-Leitfaden anfordern

• Zelluläre Treiber: Wissenschaftler der University of Oklahoma entdeckten, dass drei Zell-Subcluster die Kachexie bei Pankreaskrebs antreiben: SEMA4A-positive Tumorzellen, AQP9-positive Makrophagen und LOXL2-positive krebsassoziierte Fibroblasten. Diese bilden eine räumlich benachbarte Mikroumgebung mit einer selbstverstärkenden Schleife. Da mehr als 80 Prozent der Pankreaskrebs-Patienten eine Kachexie entwickeln und die Fünf-Jahres-Überlebensrate über alle Stadien unter 13 Prozent liegt, könnten diese Cluster, die bereits vor dem sichtbaren Gewebeverlust entstehen, als Frühwarn-Biomarker dienen.
• Rezeptor-Blockade im Hirnstamm: Am KAIST stellten Forschungsteams unter der Leitung von Minho Shong und Jinkuk Kim fest, dass von Krebszellen produziertes GDF15 an GFRAL im Hirnstamm bindet und Appetitverlust sowie Gewebeabbau auslöst. Durch den Einsatz von Antisense-Oligonukleotiden zur Hemmung des GFRAL-Gens sank der Substanzverlust in Mausmodellen deutlich; die Überlebensrate lag am Studienendpunkt bei 90 Prozent im Vergleich zu 20 Prozent in der Kontrollgruppe. Klinische Studien werden bis 2030 angestrebt.
• Neuronaler Signalweg bei Lungenkrebs: Das Salk Institute unter Thales Papagiannakopoulos wies nach, dass Lungentumore Prostaglandin E2 freisetzen, welches sensorische Neuronen aktiviert. Die Signale wandern über den Vagusnerv in den Hirnstamm. Tiermodelle zeigten, dass eine gezielte Hemmung dieser Signale die Anorexie abmildern kann.

Darüber hinaus identifizierten Forscher an der Duke-NUS-Universität das Protein DEAF1 als Regulator der Autophagie in Muskelstammzellen, während eine Übersichtsarbeit in der Fachzeitschrift iScience die Rolle der Ferroptose beim gewebespezifischen Zelltod analysierte.

Am Leibniz-Institut für Alternsforschung in Jena und der BTU Cottbus-Senftenberg wurde zudem das Protein Leiomodin 1 beschrieben, das für die Differenzierung von Muskelzellen essenziell ist.

Neue Ansätze in klinischer Erprobung

Neben molekularbiologischen Zielstrukturen rücken medizintechnische Verfahren in den Fokus. Das Unternehmen OnVagus erhielt regulatorische Genehmigungen für eine Sicherheitsstudie mit zehn Pankreaskrebs-Patienten am MD Anderson Cancer Center. Geprüft wird ein nicht-invasives Gerät zur Stimulation des Vagusnervs über einen Zeitraum von acht Wochen.

Mehr als 80 Prozent der Pankreaskrebs-Patienten entwickeln eine Kachexie — und die Subcluster, die den Abbau antreiben, entstehen schon vor dem sichtbaren Gewebeverlust. Unser Leitfaden erklärt, wie diese Frühwarn-Biomarker einzuordnen sind und welche Zielstrukturen daraus abgeleitet werden. Leitfaden zu Kachexie-Frühwarnzeichen sichern

Bis zu 50 Prozent aller Todesfälle bei Krebserkrankungen werden auf Kachexie zurückgeführt. Sollten sich die Sicherheitsdaten bestätigen, ist eine Folgestudie mit 120 Teilnehmenden geplant, um die Auswirkungen auf das Körpergewicht und die Fortführung von Chemotherapien genauer zu untersuchen.

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