HERC4-Knockout: Mäuse bleiben vor TNF-Entzündung und Leberschaden geschützt
Veröffentlicht am: 09.10.2026 um 06:18 Uhr | Redaktion boerse-global.de
Forschende gewinnen neue Einblicke in die molekularen Mechanismen des programmierten Zelltods und entzündlicher Erkrankungen. Ein internationales Forschungsteam hat das Protein HERC4 als essenziellen Bestandteil der durch den Tumornekrosefaktor (TNF) induzierten Nekroptose und Apoptose identifiziert.
Die in der Fachzeitschrift Nature Structural and Molecular Biology veröffentlichte Untersuchung entschlüsselt einen zentralen Schaltpunkt, der bei überschießenden Entzündungsreaktionen eine tragende Rolle spielt.
An der Forschungsarbeit waren Prof. Sudan He von der Chinesischen Akademie der Medizinischen Wissenschaften (CAMS) in Suzhou, Prof. Henning Walczak von der Universität zu Köln und dem University College London (UCL) sowie Prof. She Chen vom Nationalen Institut für Biologische Wissenschaften (NIBS) in Peking beteiligt.
Der molekulare Mechanismus hinter dem Zelltod
TNF ist ein Botenstoff des Immunsystems, der Entzündungen koordiniert, bei Fehlregulation jedoch schwere Gewebeschäden verursachen kann. Die Entdeckung von HERC4 liefert nun eine Erklärung dafür, wie die zelluläre Signalkaskade vom ersten Signal bis zum Zelltod im Detail abläuft.
Wie die Forscher darlegen, setzt die Funktion von HERC4 an einem frühen Kontrollpunkt an. Das Protein bindet an Kinase-aktives RIPK1 innerhalb des sogenannten Komplexes I. Durch diesen Bindungsvorgang ubiquitiniert HERC4 das Enzym RIPK1. Dieser biochemische Schritt dient als Auslöser für die Bildung von Komplex II, der sich aus RIPK1, RIPK3, FADD, Caspase-8 sowie cFLIP zusammensetzt. Über diese Zusammensetzung wird letztlich gesteuert, ob eine Zelle den Weg der Apoptose oder der Nekroptose einschlägt.
Die Studie zeigt, wie HERC4 im Komplex I an Kinase-aktives RIPK1 bindet und über dessen Ubiquitinierung die Bildung von Komplex II auslöst — der Schaltpunkt, an dem eine Zelle zwischen Apoptose und Nekroptose wählt. Wer diesen Mechanismus für die Wirkstoffentwicklung nutzen will, findet in diesem kostenlosen Leitfaden die Signalwege Schritt für Schritt aufbereitet. Leitfaden zum HERC4-Signalweg jetzt anfordern
Schutzwirkung im Tiermodell belegt
Die funktionelle Bedeutung dieses Signalwegs untersuchten die Wissenschaftler anhand von Tiermodellen. Dabei zeigte sich eine deutliche Schutzwirkung, wenn das Protein ausgeschaltet wurde: Ein HERC4-Knockout bewahrte die untersuchten Mäuse vor TNF-induzierten systemischen Entzündungen. Zudem schützte das Fehlen des Proteins vor einer akuten Schädigung der Leber.
Diese Ergebnisse verdeutlichen, dass HERC4 für die Vermittlung der toxischen und gewebszerstörenden Effekte von TNF im lebenden Organismus zwingend erforderlich ist. Fehlt das Protein, wird die fatale Kaskade unterbrochen, ohne dass die betroffenen Gewebe den schweren Entzündungsschaden erleiden.
Ansatzpunkte für neue Therapieansätze
Aus den Beobachtungen ergeben sich neue Perspektiven für die Behandlung chronisch-entzündlicher und maligner Erkrankungen. Laut den Studienautoren besitzt die gezielte Regulierung von HERC4 therapeutisches Potenzial für Krankheitsbilder wie Rheumatoide Arthritis, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED), Psoriasis sowie lebensbedrohliche systemische Zustände wie die Sepsis. Auch in der Krebstherapie könnte der Mechanismus künftig von Bedeutung sein.
Im Mausmodell schützte ein HERC4-Knockout vor TNF-induzierter systemischer Entzündung und akuter Leberschädigung — ein Beleg dafür, wie zwingend das Protein die toxischen TNF-Effekte vermittelt. Für Rheumatoide Arthritis, CED, Psoriasis und Sepsis eröffnet das eine neue Zielstruktur. Dieser Leitfaden ordnet ein, welche Hemmstoff-Ansätze daraus folgen. Einordnung für entzündliche Erkrankungen sichern
Als nächster Entwicklungsschritt gilt nun die Erforschung von Wirkstoffen, die den Signalweg gezielt unterbrechen können. Die beteiligten Forscher zielen darauf ab, oral verabreichbare niedermolekulare Hemmstoffe gegen HERC4 zu entwickeln, um die gewonnenen Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung in anwendbare medizinische Therapien zu überführen.
