Knochenabbau im Alter: STING-Hemmung bewahrt bei Mäusen die Knochendichte

Neue wissenschaftliche Untersuchungen liefern vertiefte Einblicke in die molekularen Mechanismen des Skelettsystems. Aktuelle Forschungsarbeiten identifizieren den sogenannten cGAS-STING-Signalweg sowie spezifische Proteine als zentrale Einflussfaktoren für den altersbedingten Knochenabbau und für pathologische Knochenneubildungen infolge schwerer Verletzungen. Die Ergebnisse verdeutlichen, wie Entzündungskaskaden und Zellkommunikation das Schicksal von Knochengewebe steuern.

Die Doppelrolle des STING-Signalwegs im Knochenmark

Im Zentrum der Knochenalterung steht eine im Fachjournal Advanced Science beschriebene Kaskade. Wie Fachberichte von Mitte Oktober 2026 darlegen, wird der STING-Signalweg in Knochenmark-Makrophagen (BMM) im Laufe des Lebens zunehmend aktiviert. Die Autoren bewerten diesen Signalweg als wesentlichen Integrationspunkt für das Management der Knochenmarkmikroumgebung beim Altern des Skeletts.

Auffällig ist dabei eine altersabhängige Doppelrolle: Ein Verlust des BMM-STING-Signals erweist sich in der frühen Skelettentwicklung als schädlich und führt bei jungen Mäusen zu einer verringerten Knochendichte. Nach dem mittleren Alter wirkt das Fehlen von STING dagegen paradoxerweise schützend gegen Knochenverlust.

Auf zellulärer Ebene treiben alternde Knochenmark-Adipozyten (BMAds) diese Entwicklung an. Diese seneszenten Fettzellen sezernieren sDPP4, das als extrazellulärer Ligand an den Rezeptor TLR4 auf den Makrophagen bindet. Gemeinsam mit mitochondrialer DNA (mtDNA) aktiviert dies STING.

In der Folge steigert STING über die Transkriptionsfaktoren IRF3 und P65 die Bildung des Proteins CD38. Dessen enzymatische Aktivität verbraucht NMN in der Mikroumgebung, was zu einem Mangel an NAD+ führt. Dadurch wird die NAD+-Rettungssynthese in Knochenmark-Stammzellen (BMSC) blockiert, was mitochondriale Funktionsstörungen auslöst und verhindert, dass sich Stammzellen zu knochenbildenden Zellen differenzieren. Alte Makrophagen beeinträchtigen so die Entwicklung junger Vorläuferzellen, während alte Makrophagen ohne STING weniger schädlich wirken.

Experimentelle Ansätze gegen den Knochenabbau

Auf Basis dieser Zusammenhänge wurden therapeutische Ansätze an Tiermodellen untersucht. Ein Makrophagen-spezifisches Ausschalten von STING über einen Zeitraum von 12 bis 18 Monaten bewahrte bei Mäusen die Knochendichte und -struktur, steigerte die Knochenneubildung und senkte die Anzahl der Fettzellen im Knochenmark.

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Ähnliche Ergebnisse erzielte eine pharmakologische Intervention: Die Verabreichung des STING-Inhibitors H-151 in Kombination mit einer NMN-Supplementierung im selben Alterszeitraum von 12 bis 18 Monaten entfaltete eine anti-osteoporotische Wirkung.

Bei den behandelten Tieren stiegen Knochendichte (BMD), Knochenvolumenfraktion (BV/TV) sowie Trabekelanzahl (Tb.N), während sich der Trabekelabstand (Tb.Sp) verringerte. Zudem verbesserten sich die Mitochondrienfunktion und die NAD+-Spiegel in den Vorläuferzellen, während Entzündungsmarker sanken.

Als Positivkontrolle zeigte das Osteoporose-Medikament Alendronat vergleichbare Verbesserungen. Als Einschränkungen dieser Versuche gelten die bislang geringe Stichprobengröße sowie der Umstand, dass zwei Behandlungsansätze kombiniert wurden.

Mechanismen pathologischer Knochenbildung nach Verletzungen

Neben dem Abbauprozess beleuchtet eine weitere Studie in Bone Research fehlerhaftes Knochenwachstum. Nach schweren Gewebetraumata kann es zu heterotoper Ossifikation kommen, bei der sich Knochensubstanz fälschlicherweise in Weichgeweben bildet. Ein Team unter der Leitung von Dr. Benjamin Levi an der University of Texas Southwestern identifizierte die Proteine Thrombospondin 1 (TSP1) und Thrombospondin 2 (TSP2) als Treiber dieses Prozesses.

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Dabei übernimmt jedes Protein spezifische Aufgaben: TSP1 wird primär von Makrophagen im Verletzungszentrum gebildet, während TSP2 vor allem von mesenchymalen Progenitorzellen an den Rändern des verletzten Areals stammt. Die Produktion von TSP2 wird wiederum durch das Regulatorprotein FUBP1 gesteuert.

Schalteten die Forscher in Versuchen an Mäusen mit Verbrennungs- und Sehnenverletzungen beide Proteine aus, waren die Kollagenfasern desorganisiert und das abnormale Knochenwachstum ging deutlich zurück; zudem blieben die Knochendepots in Sehnen kleiner. Das reguläre Skelett der Tiere blieb davon unbeeinflusst. Die Übertragbarkeit dieser Erkenntnisse auf den Menschen sowie die klinische Sicherheit möglicher Therapien sind derzeit jedoch noch ungeklärt.