Lewy-Körperchen-Demenz: Neflamapimod verfehlt primären Studienendpunkt

Das in Boston ansässige biopharmazeutische Unternehmen CervoMed Inc. hat die Ergebnisse der placebokontrollierten Phase seiner Phase-2b-Studie RewinD-LB zum Wirkstoffkandidaten Neflamapimod im Fachjournal Alzheimer's Research & Therapy (DOI 10.1186/s13195-026-02239-6) veröffentlicht.

In der Gesamtauswertung konnte die Untersuchung den primären klinischen Endpunkt jedoch nicht bestätigen, womit frühere Resultate aus der Phase 2a nicht repliziert wurden.

Studiendesign und Resultate der Gesamtkohorte

Die 16-wöchige randomisierte und placebokontrollierte Untersuchung mit der Kennung NCT05869669 umfasste 159 Teilnehmende mit wahrscheinlicher Lewy-Körperchen-Demenz (DLB).

Die Rekrutierung erfolgte zwischen August 2023 und Juni 2024 an 43 Studienzentren in den USA, Großbritannien und den Niederlanden. Das mittlere Alter lag bei 71,4 Jahren (Standardabweichung 6,1), wobei 85,6 Prozent der Probanden männlich waren. Personen mit einem Plasma-p-tau181-Wert von 27,2 pg/mL oder höher waren von der Teilnahme ausgeschlossen.

Die Verteilung erfolgte auf 79 Probanden unter einer Dosis von 40 mg Neflamapimod dreimal täglich sowie 80 Teilnehmende in der Placebogruppe. Im primären Endpunkt, der Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB), ergab sich in der Intention-to-Treat-Population eine mittlere Differenz zum Placeboarm von -0,02 (95%-Konfidenzintervall -0,41 bis 0,37).

Auch bei den sekundären klinischen Endpunkten – darunter der Timed Up and Go, die ADCS-CGIC sowie eine studienspezifische kognitive Testbatterie – zeigten sich keine Unterschiede. Ebenso blieben Veränderungen bei den Biomarkern Plasma-GFAP und Neurofilament light chain aus.

Eine Substudie mittels Magnetresonanztomografie an 18 Teilnehmenden wies hingegen eine statistisch signifikante Zunahme des rechten basalen Vorderhirnvolumens gegenüber Placebo auf. Studienabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse traten bei 2,5 Prozent (2 von 79) in der Neflamapimod-Gruppe und bei 1,3 Prozent (1 von 80) unter Placebo auf.

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Einfluss von Alzheimer-Kopathologie und Wirkstoffspiegeln

Detailliertere Analysen verdeutlichen differenzierte Effekte je nach biologischen Ausgangswerten. Bei Patientengruppen ohne Alzheimer-Kopathologie, gemessen an niedrigeren pTau181-Werten im Blut, zeigte sich eine placebobereinigte CDR-SB-Differenz von -0,51 Punkten (95%-KI -1,16 bis 0,13) bei Werten unter 23 pg/mL (54 Behandelte gegenüber 56 unter Placebo). Bei Werten unter 21 pg/mL lag der Unterschied bei -0,70 Punkten (95%-KI -1,42 bis 0,01) bei 46 Patienten unter Neflamapimod und 44 unter Placebo.

Zudem war ein Behandlungseffekt nur bei Blutspiegeln oberhalb des Studienmedians von 3,64 ng/mL nachweisbar; in diesem Bereich waren die Effekte vergleichbar mit der Phase 2a, während unterhalb des Medians kein Effekt festgestellt wurde.

Als mögliche Ursachen für das Ausbleiben der Replikation in der Gesamtkohorte führten die Studienautoren einen höheren Anteil an Alzheimer-Kopathologie als ursprünglich angestrebt sowie unerwartet niedrige Plasmaspiegel an.

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Laut CervoMed trug eine geringer als beabsichtigte Wirkstoffexposition der Kapseln dazu bei, dass die Resultate der Phase 2a nicht in der gesamten Population bestätigt werden konnten.

Ergänzend erschien eine zweite Begutachtung in der Fachzeitschrift Cells. Dieser Publikation zufolge hemmte Neflamapimod die durch IL-1? induzierte Freisetzung der Zytokine IL-6 und IL-8 in humanen mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMC) mit einer halbmaximalen wirksamen Konzentration (EC50) von etwa 3 ng/mL. Für eine pharmakologische Aktivität wurde ein Talspiegel-Schwellenwert von rund 4 ng/mL ermittelt.

Relevanz für die weitere Entwicklung

Lewy-Körperchen-Demenz gilt nach der Alzheimer-Krankheit als zweithäufigste progrediente neurodegenerative Demenzerkrankung; bislang existieren weder in den USA noch in der Europäischen Union zugelassene Therapien.

John-Paul Taylor von der Newcastle University, leitender Prüfarzt der Studie im Vereinigten Königreich, erklärte, dass der vorliegende Datensatz trotz des verfehlten primären Endpunkts ermutigende Evidenz liefere und eine weitere klinische Evaluation rechtfertige. Vor diesem Hintergrund sucht CervoMed nach einem strategischen Partner zur Durchführung einer Phase-3-Studie.