MASLD: ENT1-Mangel schützt Mäuse vor Fettansammlung und Fibrose

Die metabolische Dysfunktion-assoziierte steatotische Lebererkrankung, kurz MASLD, gilt als die weltweit häufigste chronische Erkrankung der Leber. Eine im Fachjournal „Metabolism“ erschienene wissenschaftliche Arbeit der Universität Barcelona identifiziert nun das Transportprotein ENT1 als einen bisher wenig beachteten Faktor in der Pathogenese dieser Leberveränderungen.

Die Forschungsarbeit unter der Leitung von Sandra Pérez-Torras von der Universität Barcelona sowie der Ko-Leitung von Sonia Fernández-Veledo vom Institut für biomedizinische Forschung CatSud untersucht die molekularen Mechanismen, über die das Protein den Krankheitsverlauf beeinflusst.

ENT1 reguliert Nukleosidspiegel im Lebergewebe

Das Membranprotein ENT1 übernimmt im Organismus den Transport von Nukleosiden in Leberzellen, darunter insbesondere Adenosin. Durch die Regulierung dieser Botenstoffe greift das Protein unmittelbar in den zellulären Stoffwechsel ein.

Um die spezifische Funktion zu entschlüsseln, untersuchten die Wissenschaftler Tiermodelle. Bei Mäusen, denen ENT1 fehlte, stellten die Forscher reduzierte Adenosin-Spiegel im Lebergewebe fest. Dieser Mangel an ENT1 ging mit deutlichen Schutzeffekten einher: Die Tiere wiesen einen ausgeprägten Schutz vor übermäßiger Fettansammlung, Entzündungsprozessen und fortschreitender Fibrose auf.

Darüber hinaus zeigten die gentechnisch veränderten Mäuse eine verbesserte Glukosetoleranz sowie eine erhöhte Insulinsensitivität, was auf eine zentrale Rolle des Proteins bei stoffwechselbedingten Leberschäden hinweist.

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Expressionsmuster bei Patienten und Verbindung zu Insulinresistenz

Ergänzend zu den tierexperimentellen Daten wurden Genexpressionsdaten und Gewebeproben von Patienten analysiert. Diese Auswertungen belegen, dass das Expressionsmuster von ENT1 eng an das jeweilige Krankheitsstadium gekoppelt ist. In frühen Stadien von MASLD ist die Expression des Transportproteins deutlich erhöht, während sie im weiteren Verlauf der Erkrankung und mit zunehmender Progression wieder absinkt.

Zudem steht die erhöhte ENT1-Expression in der frühen Krankheitsphase in direktem Zusammenhang mit metabolischen Parametern: Sie korreliert mit gesteigerten Insulinspiegeln sowie einem höheren HOMA-IR-Wert, der als Standardindikator für eine vorliegende Insulinresistenz dient.

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Potenzial als therapeutisches Ziel und methodische Einschränkungen

Aufgrund dieser Beobachtungen diskutieren die Autoren ENT1 als potenzielles therapeutisches Ziel. Entsprechende Hemmstoffe befinden sich bereits in der klinischen Entwicklung. Dennoch betonen die Forscher, dass der tatsächliche therapeutische Nutzen von ENT1-Inhibitoren bei MASLD bislang ungeprüft ist.

Zwar existieren spezifische Hemmstoffe, deren Wirksamkeit bei der Fettlebererkrankung ist jedoch nicht belegt. Weitere Untersuchungen, insbesondere an Menschen und innerhalb größerer Studienkohorten, seien zwingend erforderlich.

Gleichzeitig verweist die wissenschaftliche Debatte auf methodische Limitationen der Arbeit. So weist die Veröffentlichung keine spezifischen Effektstärken oder exakten Gruppengrößen aus.

Fachkollegen äußerten zudem methodische Einwände hinsichtlich der Gewebeanalysen: Der für den Nachweis des ENT1-Abfalls herangezogene Vergleich von nicht-tumorösem Lebergewebe mit Tumorproben schränke die Aussagekraft über den tatsächlichen Rückgang des Proteins im Krankheitsverlauf ein.