Pelacarsen: Lp(a) sinkt um 78,4 Prozent, Herzereignisse aber nicht

Ernüchterung in der kardiovaskulären Forschung: Auf dem Jahrestreffen der American Heart Association (AHA) in Chicago vorgestellte Phase-3-Ergebnisse zeigen für die Hoffnungsträger Pelacarsen von Novartis und Ziltivekimab von Novo Nordisk keinen Vorteil gegenüber Placebo bei kardiovaskulären Endpunkten.

Beide Ansätze zielten auf bislang schwer behandelbare Risikofaktoren ab, verfehlten in den groß angelegten klinischen Studien jedoch die erhoffte Reduktion klinischer Ereignisse.

Neutrale Ergebnisse bei der Lipoprotein(a)-Senkung

Pelacarsen, eine von Ionis Pharmaceuticals entdeckte RNA-Therapie, wurde von Novartis für Patienten mit erhöhten Werten des Blutfetts Lipoprotein(a), kurz Lp(a), entwickelt.

Die biologische Wirksamkeit zeigte sich in den Studiendaten deutlich: Die monatliche subkutane Gabe von 80 mg Pelacarsen senkte Lp(a) nach einem Jahr um 78,4 Prozent, verglichen mit 3,2 Prozent in der Placebogruppe. Dies entspricht einer Behandlungsdifferenz von 77,7 Prozentpunkten.

Der Lp(a)-Wert fiel von 236 nmol/L zu Studienbeginn auf 64,4 nmol/L nach zwölf Monaten, während der Wert unter Placebo bei 233,4 nmol/L lag. Zudem betrug das LDL-Cholesterin nach einem Jahr 62,3 mg/dL unter dem Wirkstoff gegenüber 71,2 mg/dL unter Placebo, was einer Differenz von 13,3 Prozentpunkten entspricht.

Auf die klinischen Ereignisse schlug dieser Effekt jedoch nicht durch. Beim primären Endpunkt – bestehend aus Herztod, Herzinfarkt, Schlaganfall und dringlicher herzchirurgischer Hospitalisierung – lag die Rate nach einer medianen Nachbeobachtung von 57 Monaten bei 12,3 Prozent unter Pelacarsen gegenüber 12,1 Prozent unter Placebo.

Bei einer medianen Nachbeobachtung von 4,7 Jahren lag die Rate schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (MACE) bei 12,3 Prozent gegenüber 12,1 Prozent. Auch bei Patienten mit einem Baseline-Wert von mindestens 90 mg/dl betrug die MACE-Rate in beiden Studienarmen jeweils 12,3 Prozent, während das reguläre Einschlusskriterium bei mindestens 70 mg/dl gelegen hatte.

Schwere unerwünschte Ereignisse traten bei 37,3 Prozent der Patienten unter Pelacarsen und bei 41,1 Prozent unter Placebo auf. Allerdings brachen 20,6 Prozent der mit Pelacarsen behandelten Patienten die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab, im Vergleich zu 7,5 Prozent unter Placebo.

Hauptautor Steven Nissen von der Cleveland Clinic bezeichnete das Studienergebnis als vollkommen neutral und zeigte sich schockiert über den Ausgang, betonte jedoch zugleich, dass erhöhtes Lp(a) weiterhin ein sehr starker Risikofaktor bleibe. Am 7. November 2026 äußerte er zudem die Sorge, dass enttäuschte Teilnehmer nun andere Lp(a)-Studien verlassen könnten.

Novartis zieht Konsequenzen und stoppt die Entwicklung von Pelacarsen weitgehend. Nach Angaben des Unternehmens wird lediglich eine Phase-II-Studie zur kalzifizierten Aortenklappenstenose weitergeführt. Novartis hatte das Studienverfehlen bereits im Vormonat ohne Detailangaben eingeräumt, nachdem das Medikament bereits im September 2026 in späten Studien gescheitert war.

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Auch Entzündungshemmer Ziltivekimab ohne klinischen Nutzen

Parallel dazu verfehlte auch Novo Nordisk mit Ziltivekimab die klinischen Ziele. Der gegen Interleukin-6 gerichtete Antikörper senkte zwar planmäßig Entzündungsparameter, konnte das Auftreten schwerer Ereignisse jedoch nicht reduzieren.

In einer über drei Jahre laufenden Untersuchung mit 6.376 Patienten erlitten 17,6 Prozent der Behandelten in der Wirkstoffgruppe einen Herzinfarkt oder Schlaganfall, verglichen mit 17,7 Prozent in der Placebogruppe. Damit verhinderte das Mittel weder Todesfälle noch Herzinfarkte oder Schlaganfälle.

Das Scheitern von Ziltivekimab hatte bereits im Juli 2026 zu einem Kursrückgang der Novo-Nordisk-Aktie um 9 Prozent geführt. Am 7. September 2026 beendete das Unternehmen daraufhin zwei weitere Phase-3-Studien mit dem Wirkstoff bei Patienten mit Herzinsuffizienz.

Trotz des Rückschlags erklärte Paul Ridker vom Brigham and Women’s Hospital als Leiter der ZEUS-Studie am 7. November 2026, er gebe die Erforschung anderer Zielproteine innerhalb des Entzündungspfads nicht auf.

Diskussion über Studiendesigns und künftige Therapien

In der Fachwelt lösten die Resultate intensive Diskussionen über mögliche Ursachen aus. Roger Blumenthal von der Johns Hopkins University verwies am 7. November 2026 darauf, dass die gut kontrollierten LDL- und Blutdruckwerte der Studienteilnehmer ein möglicher Grund für den neutralen Ausgang sein könnten.

Andreas Zeiher von der Goethe-Universität Frankfurt hielt fest, dass die Teilnehmer zu Studienbeginn ein mittleres LDL-Cholesterin von 65 mg/dl aufwiesen. Zugleich verwies er auf künftige Wirkstoffe, die eine Senkung von über 90 Prozent erzielen und deren erste Studienergebnisse in zwei Jahren erwartet werden.

Genetisch erhöhte Lp(a)-Werte betreffen schätzungsweise 15 bis 20 Prozent der Bevölkerung beziehungsweise rund 20 Prozent der Weltbevölkerung, was etwa einer Milliarde Menschen entspricht. Medizinisch gilt ein Wert von unter 30 mg/dl als optimal, Werte zwischen 30 und 50 mg/dl gelten als gering erhöht, während ab 50 mg/dl von einem erhöhten Risiko ausgegangen wird.

Der Kardiologe Blankenberg vom Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf äußerte Zweifel daran, ob Lp(a) ein sinnvolles therapeutisches Angriffsziel darstellt, empfiehlt den Wert jedoch mindestens einmal im Leben bestimmen zu lassen.

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Trotz des Rückschlags für Novartis arbeiten Amgen und Eli Lilly weiter an alternativen Ansätzen zur Lp(a)-Reduktion. Ihre Wirkstoffkandidaten Olpasiran beziehungsweise Lepodisiran zielen auf eine stärkere Absenkung von rund 95 Prozent ab und setzen bei höheren Einschluss-Schwellen von 200 beziehungsweise 175 nmol/L an, verglichen mit etwa 149 nmol/L bei Pelacarsen.

Phase-3-Ergebnisse für den Kandidaten von Amgen werden für Anfang 2028 erwartet, während entsprechende Daten von Eli Lilly für das Jahr 2029 avisiert sind.