Pelacarsen-Studie: Schwere Herzereignisse bei 12,3 statt 12,1 Prozent

In der kardiovaskulären Forschung galt die gezielte Senkung von Lipoprotein(a) über Jahre als eines der vielversprechendsten therapeutischen Konzepte.

Die Ergebnisse der klinischen Phase-3-Studie Lp(a)HORIZON liefern nun jedoch ein unerwartetes Bild: Der von Novartis entwickelte Wirkstoff Pelacarsen konnte das Auftreten schwerer kardiovaskulärer Ereignisse bei betroffenen Patienten nicht signifikant verringern.

Die Daten wurden bei den Scientific Sessions 2026 der American Heart Association in Chicago vorgestellt und zeitgleich in den Fachjournalen NEJM sowie NEJM Evidence veröffentlicht.

Unerwartete Neutralität beim primären Endpunkt

Im Rahmen der Untersuchung erhielten die Teilnehmer Pelacarsen in einer Dosierung von 80 mg monatlich subkutan verabreicht. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4,7 Jahren zeigte sich beim primären kombinierten Endpunkt – bestehend aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt, nicht tödlichem Schlaganfall sowie dringlicher Koronarrevaskularisation – kein therapeutischer Vorteil gegenüber Placebo.

In der Pelacarsen-Gruppe traten bei 12,3 Prozent der Patienten entsprechende Ereignisse auf, verglichen mit 12,1 Prozent in der Kontrollgruppe. Dies entspricht einer Hazard Ratio von 1,02 bei einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,90 bis 1,15.

Auch die Analyse der einzelnen Endpunktkomponenten ergab keine statistisch signifikante Risikoreduktion. Für den Myokardinfarkt lag die Hazard Ratio bei 0,99, für Schlaganfälle bei 1,06 und für dringliche Revaskularisationen bei 1,04. Beim kardiovaskulären Tod wurde eine Hazard Ratio von 0,93 ermittelt.

Selbst in der Subgruppe von Patienten mit besonders hohen Ausgangswerten von mindestens 90 mg/dL (192 nmol/L) Lipoprotein(a) blieb der Effekt mit einer Ereignisrate von jeweils 12,3 Prozent in beiden Armen und einer Hazard Ratio von 1,00 neutral.

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Ausgeprägte Senkung der Laborwerte ohne klinische Korrelation

Die biochemische Wirksamkeit des Antisense-Oligonukleotids bestätigte sich hingegen im erwarteten Rahmen. Nach zwölf Behandlungsmonaten verzeichnete das Studienteam eine Reduktion des Lipoprotein(a)-Spiegels um 78,4 Prozent unter Pelacarsen gegenüber 3,2 Prozent unter Placebo, was einer Differenz von 77,7 Prozentpunkten entspricht.

Der mittlere Wert sank nach einem Jahr auf 64,4 nmol/L in der Verumgruppe im Vergleich zu 233,4 nmol/L unter Placebo. Über den Zeitraum von rund fünf Jahren lag die zeitgemittelte Senkung bei 73,9 Prozent.

Hinsichtlich des Sicherheitsprofils wurden arzneimittelbedingte unerwünschte Ereignisse bei 56,8 Prozent der Patienten unter Pelacarsen dokumentiert, während dieser Anteil unter Placebo 18,0 Prozent betrug. Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse traten bei 20,6 Prozent der Behandelten auf, verglichen mit 7,5 Prozent in der Kontrollgruppe.

Die Gesamtabbruchrate belief sich auf 35,1 Prozent gegenüber 18,3 Prozent, zudem traten unter dem Wirkstoff seltene Überempfindlichkeitsreaktionen auf. Schwere unerwünschte Ereignisse betrafen 37,3 Prozent der Pelacarsen- und 41,1 Prozent der Placebopatienten.

Wissenschaftliche Diskussion um Limitationen und Begleitfaktoren

In Fachkreisen löste das Ergebnis Diskussionen aus. Studienleiter Steven Nissen von der Cleveland Clinic bezeichnete den Ausgang als extreme Überraschung, während Karol Watson von der University of California in Los Angeles die ausgeprägte Neutralität der Studie hervorhob. Der Sponsor Novartis betonte, dass die Untersuchung bedeutsame Evidenz liefere und künftige Ansätze informieren könne.

Als mögliche Faktoren für das Ausbleiben eines klinischen Nutzens nannte das Unternehmen einen potenziell zu späten Behandlungsbeginn, eine zu niedrig gewählte Einschlussgrenze ab 70 mg/dL, eine bereits gut kontrollierte Begleittherapie oder die Möglichkeit, dass Lipoprotein(a) primär als Marker und nicht als ursächlicher Faktor fungiert.

Kardiologische Experten verwiesen auf weitere Rahmenbedingungen der Sekundärpräventionsstudie. Andreas Zeiher von der Goethe-Universität Frankfurt hielt fest, dass das mittlere LDL-Cholesterin der Patienten zu Beginn bereits bei 65 mg/dl lag. Zudem diskutieren Beobachter über das Science Media Center, ob die fünfjährige Beobachtungszeit für den Nachweis eines Effekts ausreichte und welche Rolle die Vorbehandlung der Kohorte spielte.

Ungeachtet des Studienergebnisses betonen Experten wie Florian Kronenberg von der Medizinischen Universität Innsbruck und Stefan Blankenberg vom Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, dass Lipoprotein(a) zu rund 90 Prozent genetisch determiniert ist und europäische Leitlinien weiterhin eine einmalige Bestimmung im Leben empfehlen. Ein Wert ab 50 mg/dl gilt als erhöhtes Risiko, optimale Werte liegen unter 30 mg/dl.

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Strategische Konsequenzen für Pipeline und Markt

Für Novartis markiert das Studienresultat eine Zäsur. Das Unternehmen hatte bereits am 4. September 2026 mitgeteilt, dass Pelacarsen den primären Endpunkt verfehlt hatte, woraufhin die Aktie des Konzerns sowie die Papiere von Entwicklungspartnern spürbar nachgaben.

Ursprünglich war das Präparat mit prognostizierten Spitzenumsätzen von 3 bis 6 Milliarden US-Dollar als potenzieller Blockbuster gehandelt worden. Novartis stellte die Entwicklung des Wirkstoffs nun weitgehend ein; fortgeführt wird lediglich eine Phase-II-Studie zur kalzifizierten Aortenklappenstenose.

Analystenhäuser wie BMO bewerteten die Daten als deutlichen Dämpfer für das Behandlungsfeld, während die Citi hervorhob, dass die generelle Hypothese geschwächt, aber nicht widerlegt sei. Der Fokus richtet sich nun auf andere Modalitäten.

Erste Ergebnisse weiterer Endpunktstudien mit siRNA-Kandidaten, die eine Absenkung um mehr als 90 Prozent erzielen – darunter Olpasiran von Amgen mit Daten im Jahr 2028 sowie Lepodisiran von Lilly mit Ergebnissen für 2029 –, werden in den kommenden Jahren erwartet. Parallel befinden sich auch Wirkstoffe wie Zerlasiran, die orale Substanz Muvalaplin und CRISPR-basierte Ansätze in der klinischen Erprobung.