Prostatakrebs: ctDNA soll Patienten eine dauerhafte Hormontherapie ersparen

Auf dem ESMO-Kongress 2026 in Madrid stehen neue diagnostische Methoden mittels zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) und Behandlungsansätze im Mittelpunkt, die auf eine medizinische Kastration verzichten und so die Lebensqualität der Patienten erhalten sollen.

Die wissenschaftliche Tagung, die vom 23. bis zum 27. Oktober 2026 stattfindet, vereint 37.000 Teilnehmer aus 174 Ländern bei 213 Sessions und 5.677 eingereichten Abstracts. Im Fokus steht dabei die Frage, wie präzise molekulare Biomarker die Therapiesteuerung bei Krebserkrankungen verändern können.

Deeskalation der Hormontherapie bei Prostatakrebs

Ein zentrales Thema bei der Behandlung des metastasierten hormonsensitiven Prostatakrebses (mHSPC) ist die Reduzierung von Behandlungsfolgen. In der Studie ProBio-mHSPC unter der Leitung von Henrik Grönberg vom Karolinska-Institut wird im Rahmen eines Trial-in-Progress-Posters untersucht, ob ausgewählte Betroffene mit einer ctDNA-Fraktion unter 0,02 auf eine kontinuierliche Androgendeprivationstherapie (ADT) verzichten können.

Statt der Kombination aus ADT und einem Androgenrezeptor-Signalweginhibitor (ARPI) erhalten diese Patienten ausschließlich Darolutamid, während die ADT aufgeschoben wird.

Das Non-Inferioritäts-Design vergleicht Darolutamid allein mit verzögerter ADT gegen die Gabe von Darolutamid plus kontinuierliche ADT. Im deeskalierten Arm wird die ADT innerhalb von drei Monaten gestoppt und erst bei einer bestätigten Progression des Prostata-spezifischen Antigens (PSA) oder in der Bildgebung wieder aufgenommen.

Der primäre Endpunkt der Studie, deren Rekrutierung läuft und für die noch keine Wirksamkeits- oder Lebensqualitätsdaten vorliegen, ist die Zeit bis zum kastrationsresistenten Prostatakarzinom. Sekundär werden die Lebensqualität nach zwei Jahren, das Gesamtüberleben, die Sicherheit sowie die Kosteneffektivität analysiert.

Die Untersuchung baut auf früheren ProBio-Daten auf, denen zufolge ctDNA-positive Patienten unabhängig von der Therapie eine kürzere progressionsfreie Zeit sowie ein reduziertes Gesamtüberleben aufwiesen. Die Studie wird an Zentren in Schweden, Norwegen, Dänemark, Finnland, Belgien und der Schweiz durchgeführt.

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Molekulare Dynamik und Resistenzmechanismen

Ergebnisse von Alok Tewari vom Dana-Farber Cancer Institute verdeutlichen die prognostische Relevanz der Tumorfraktion im Blut. Bei Patienten mit einer Baseline-Tumorfraktion von mehr als 2% zeigte sich ein signifikant kürzeres Gesamtüberleben (log-rank p<0,0001).

Als kontinuierliche Variable ergab sich eine Hazard Ratio (HR) von 25,6 für das Gesamtüberleben, von 6,5 für das radiologische progressionsfreie Überleben (rPFS) und von 6,4 für das progressionsfreie Überleben bezogen auf das PSA.

In der untersuchten Kohorte fanden sich 17 Fälle mit einer PSA90-Response, 24 außergewöhnliche Ansprechende (exceptional responder) sowie 25 Fälle mit intrinsischer Resistenz, was 35% der Kohorte entspricht; 54 Patienten wiesen eine erworbene Resistenz auf.

Die Tumorfraktion lag bei außergewöhnlich gut Ansprechenden bei rund 0,08 gegenüber 0,33 bei den übrigen Patienten, während sie bei intrinsischer Resistenz rund 0,41 gegenüber 0,15 betrug.

In 154 Proben korrelierte der ARBS-Score mit der über Kopienzahlvariationen (CNV) ermittelten Tumorfraktion (R=0,81); 68% der Proben waren positiv für die CNV-Last und 51% positiv für den Androgenrezeptor. Eine intrinsische Resistenz war unter anderem mit Alterationen in 9p21 (MTAP, CDKN2A/B), PI3K/AKT/mTOR, AR-Gain, MDM2-Gain sowie BRCA2 assoziiert.

Bei 41 Progressionsproben zeigten sich in 18 Fällen therapie-emergente Veränderungen in Signalwegen wie TP53/RB1, DNA-Reparatur, PI3K/RAS/MAPK, WNT oder der AR-Achse, darunter TP53-Alterationen bei 6 Patienten.

Validierung von Flüssigbiopsien im klinischen Vergleich

Die von Niven Mehra vorgestellte prospektive PROMPT-Studie (NCT04746300) verglich bei 301 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) vor Erst- oder Zweitlinientherapie gepaarte Gewebe- und Plasmaproben.

Die Analyse umfasste 161 frische Biopsien sowie 140 Archivproben und nutzte ein maßgeschneidertes 57-Gen-Panel; bei 262 Patienten lag zudem abgeglichene Leukozyten-DNA vor. Die mediane ctDNA-Tumorfraktion lag bei 5% (Interquartilsabstand 0–25%).

Hinsichtlich BRCA1/2 und anderer Gene der homologen Rekombinationsreparatur (HRR) wiesen 61 Patienten eine Alteration auf: 46 fanden sich in beiden Testverfahren, 11 ausschließlich im Gewebe und 4 nur im Plasma. Das Plasma allein identifizierte 50 von 61 Fällen (82%) und brachte im Vergleich zum Gewebe einen Zusatzgewinn von 7% (4 Patienten).

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Die positive prozentuale Übereinstimmung (PPA) für Einzelnukleotidvarianten und Indels in BRCA1/2 betrug 93% (14/15) bei einem positiven Vorhersagewert (PPV) von 82%. Für nicht-BRCA-HRR-Varianten lag die PPA bei 81% (29/36) und der PPV bei 97%, während der biallelische BRCA1/2-Verlust eine PPA von 50% (3/6) bei einem PPV von 100% erreichte.

Ein anderes Bild zeigte sich bei PI3K/AKT: Von 88 betroffenen Patienten wiesen 20 die Alteration in beiden Proben auf, 55 nur im Gewebe und 13 nur im Plasma. Das Plasma allein erfasste 33 von 88 Fällen (38%).

Für SNV und Indels lag die PPA bei 57% (13/23) und der PPV bei 65%; der biallelische Verlust zeigte eine PPA von 14% (8/58) und einen PPV von 50%. Laut den Studienautoren sei ein Plasma-first-Ansatz zur Prüfung der Eignung für PARP-Inhibitoren damit vertretbar, während die Diagnostik für PI3K/AKT weiterhin an Gewebeproben verankert bleibe.

Bei ausschließlich im Gewebe nachgewiesenem PTEN-Verlust (n=58) lag das mediane Gesamtüberleben bei 29 Monaten gegenüber 32 Monaten ohne Verlust (n=136; HR 1,16; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,81–1,66; p=0,43).

War der PTEN-Verlust nur im Plasma sichtbar (n=23), betrug das mediane Überleben 11 Monate, bei Nachweis in beiden Proben (n=28) 17 Monate. Ein im Plasma sichtbarer PTEN-Verlust wies nach Bereinigung um die ctDNA-Fraktion eine HR von 3,50 und 2,11 (95%-KI 1,38–3,24) auf. Zudem stellten sich 10 auffällige Befunde als klonale Hämatopoese heraus.

In der Diskussion der Daten hob Edmond Kwan hervor, dass genomische Gewebetests bei metastasiertem Prostatakrebs in 16 bis 40% der Fälle scheitern. Von 11 im Plasma verpassten Alterationen seien 7 (64%) auf eine unzureichende ctDNA-Fraktion zurückzuführen gewesen.

Zugleich fand die Plasmaanalyse zusätzlich drei BRCA1/2- und eine nicht-BRCA-HRR-Mutation. Im Kontext zielgerichteter Ansätze verwies Kwan auf die Studie CAPItello-281 zu Capivasertib plus Abirateron bei PTEN-defizientem mHSPC, die ein rPFS von 33,2 gegenüber 25,7 Monaten zeigte (HR 0,81; 95%-KI 0,66–0,98; p=0,034).

Verlaufskontrolle und weitere Anwendungsbereiche

Ergebnisse der von Arun Azad vorgestellten TALAPRO-3-Studie unterstreichen die prognostische Bedeutung des ctDNA-Verlaufs. Zu Behandlungsbeginn waren 36% (83/230) im Talazoparib-Arm und 33% (75/224) im Placebo-Arm ctDNA-positiv (Tumorfraktion von mindestens 1%).

Bis Woche 5 konvertierten im Verum-Arm 82,1% (55/67) von positiv zu negativ, verglichen mit 68,2% (45/66) unter Placebo. Bei zuvor negativen Patienten blieben 96,6% (114/118) unter Talazoparib und 98,4% (121/123) unter Placebo persistierend negativ.

Im Placebo-Arm betrug das mediane rPFS bei Baseline-Positivität 26,7 Monate (95%-KI 18,2–nicht erreicht) gegenüber einem nicht erreichten Wert bei Baseline-Negativität (95%-KI 45,8–nicht erreicht; HR 2,15; 95%-KI 1,42–3,26; nominal p=0,0002).

Im Talazoparib-Arm war das mediane rPFS bei initial positiven Werten ebenfalls noch nicht erreicht (HR 1,59; 95%-KI 0,94–2,70; nominal p=0,08). Patienten mit persistierend positivem Status erreichten ein medianes rPFS von 17,3 Monaten (95%-KI 9,1–nicht erreicht; n=12) unter Talazoparib gegenüber 11,5 Monaten (95%-KI 3,6–29,3; n=21) unter Placebo.

Ein Wechsel von positiv zu negativ ging im Vergleich zu persistierender Positivität mit einer HR von 0,36 (95%-KI 0,14–0,93; nominal p=0,03) beziehungsweise 0,43 (95%-KI 0,22–0,83; nominal p=0,01) einher.

Ein persistierend negativer Status zeigte gegenüber persistierender Positivität eine HR von 0,23 (95%-KI 0,09–0,56; p=0,0004) beziehungsweise 0,23 (95%-KI 0,12–0,43; p<0,0001). Geplante multivariable Analysen sollen klären, ob ctDNA unabhängig von etablierten Parametern wie dem PSA-Wert nach sechs Monaten prognostischen Wert besitzt.

Dass die Flüssigbiopsie auch außerhalb von Prostatakarzinomen Anwendung findet, zeigt eine Auswertung des Institut Curie: In der CirCa-HPV-Studie wurde HPV-ctDNA bei 157 Patienten nach der Behandlung HPV-induzierter Beckenkrebserkrankungen überwacht. Der Test erreichte eine Spezifität von 99,2% für die Rezidiverkennung bei einer Sensitivität von 55,6%; dabei wurden 4 von 6 lokoregionären Rezidiven (66,7%) erfasst.